藥物研發(fā)基本原理（原書第2版）

目錄
第1章 藥物發(fā)現(xiàn)與開(kāi)發(fā)：現(xiàn)代方法與原理縱覽 1
1.1 藥物發(fā)現(xiàn)與開(kāi)發(fā)的過(guò)程 9
1.2 靶點(diǎn)選擇：新藥研發(fā)邁出的第一步 12
1.3 先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)：新的起航 16
1.4 臨床候選藥物的發(fā)現(xiàn)：類藥性的多方面權(quán)衡 20
參考文獻(xiàn) 24
第2章 藥物發(fā)現(xiàn)的進(jìn)程：從古至今 35
2.1 植物藥時(shí)期：工業(yè)化前的藥物發(fā)現(xiàn) 35
2.2 早期生物療法：生物技術(shù)革命之前 38
2.3 保羅 埃爾利希：現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)之父 40
2.4 藥物發(fā)現(xiàn)歷史上的里程碑 42
2.5 社會(huì)與政府的影響 66
2.6 藥物研發(fā)的未來(lái)發(fā)展 74
參考文獻(xiàn) 75
第3章 藥物發(fā)現(xiàn)中的經(jīng)典靶點(diǎn) 85
3.1 蛋白 86
3.2 酶 91
3.3 G蛋白偶聯(lián)受體 99
3.4 離子通道 110
3.5 轉(zhuǎn)運(yùn)體 118
3.6 核受體 123
3.7 生物分子相互作用：蛋白/蛋白、蛋白/DNA、蛋白/RNA 128
參考文獻(xiàn) 133
第4章 體外篩選系統(tǒng) 140
4.1 篩選語(yǔ)言：關(guān)鍵術(shù)語(yǔ) 141
4.2 鏈霉親和素與生物素 147
4.3 生化與細(xì)胞檢測(cè) 148
4.4 活性篩選系統(tǒng)與檢測(cè)方法 149
4.5 放射性配體檢測(cè)系統(tǒng) 150
4.6 酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn) 153
4.7 熒光分析系統(tǒng) 155
4.8 報(bào)告基因分析 167
4.9 生物發(fā)光共振能量轉(zhuǎn)移技術(shù) 170
4.10 動(dòng)態(tài)熒光監(jiān)測(cè)系統(tǒng) 172
4.11 無(wú)標(biāo)記檢測(cè)系統(tǒng) 173
4.12 電生理膜片鉗技術(shù) 177
4.13 熱漂移檢測(cè) 179
4.14 高內(nèi)涵篩選 181
4.15 篩選方法的選擇 183
參考文獻(xiàn) 185
第5章 藥物化學(xué) 193
5.1 構(gòu)效關(guān)系與構(gòu)性關(guān)系 194
5.2 手性的作用 197
5.3 構(gòu)效關(guān)系中的推拉效應(yīng) 199
5.4 定量構(gòu)效關(guān)系 200
5.5 藥效團(tuán) 203
5.6 建立構(gòu)效關(guān)系數(shù)據(jù)庫(kù) 205
5.7 構(gòu)效關(guān)系循環(huán) 212
5.8 生物電子等排原理 213
5.9 構(gòu)效關(guān)系、選擇性和理化性質(zhì) 217
5.10 “類藥性”準(zhǔn)則 218
參考文獻(xiàn) 220
第6章 體外ADME與體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué) 225
6.1 吸收 228
6.2 分布 238
6.3 消除途徑 243
6.4 體外ADME篩選方法 254
6.5 體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué) 256
6.6 種屬選擇 264
參考文獻(xiàn) 265
第7章 體內(nèi)測(cè)試動(dòng)物模型 271
7.1 動(dòng)物模型的來(lái)源 273
7.2 動(dòng)物模型的有效性 274
7.3 動(dòng)物物種的選擇 275
7.4 模型動(dòng)物的數(shù)量 275
7.5 經(jīng)典動(dòng)物模型 276
7.6 小結(jié) 300
參考文獻(xiàn) 301
第8章 安全性與毒理學(xué)研究 307
8.1 毒性的來(lái)源 308
8.2 急性和慢性毒性 314
8.3 細(xì)胞毒性 314
8.4 致癌性、基因毒性和致突變性 316
8.5 藥物-藥物相互作用 318
8.6 心血管安全性和毒理學(xué)研究 320
8.7 中樞神經(jīng)系統(tǒng)安全性與毒理學(xué)研究 325
8.8 免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的安全性問(wèn)題 326
8.9 致畸性 328
8.10 體內(nèi)毒性與安全性研究 329
參考文獻(xiàn) 330
第9章 抗體藥物的發(fā)現(xiàn) 335
9.1 IgG的結(jié)構(gòu)與功能 336
9.2 抗體藥物的發(fā)現(xiàn) 337
9.3 單克隆抗體修飾 345
9.4 關(guān)鍵問(wèn)題 348
9.5 小結(jié) 349
參考文獻(xiàn) 349
第10章 臨床試驗(yàn)的基本原理 353
10.1 臨床試驗(yàn)之前 355
10.2 Ⅰ期臨床試驗(yàn) 368
10.3 Ⅱ期臨床試驗(yàn) 369
10.4 Ⅲ期臨床試驗(yàn) 372
10.5 Ⅳ期臨床試驗(yàn) 375
10.6 自適應(yīng)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì) 376
xii 藥物研發(fā)基本原理
10.7 臨床試驗(yàn)結(jié)果的大數(shù)據(jù)分析 377
參考文獻(xiàn) 378
第11章 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)與生物標(biāo)志物 382
11.1 生物標(biāo)志物的定義及其分類 384
11.2 生物標(biāo)志物的特征與影響 386
11.3 生物標(biāo)志物與替代終點(diǎn) 387
11.4 成像技術(shù) 388
11.5 生物標(biāo)志物的實(shí)際應(yīng)用 393
11.6 腫瘤生物標(biāo)志物 398
11.7 小結(jié) 402
參考文獻(xiàn) 403
第12章 制藥行業(yè)中的組織機(jī)構(gòu)及發(fā)展趨勢(shì) 409
12.1 制藥企業(yè)的組織結(jié)構(gòu) 409
12.2 商務(wù)部門之間的溝通交流 410
12.3 藥物發(fā)現(xiàn)團(tuán)隊(duì)的發(fā)展循環(huán) 410
12.4 商業(yè)環(huán)境 412
12.5 合并與收購(gòu) 413
12.6 合同研究機(jī)構(gòu) 417
12.7 學(xué)術(shù)界的藥物發(fā)現(xiàn) 418
12.8 資金籌措問(wèn)題 422
12.9 小結(jié) 424
參考文獻(xiàn) 424
第13章 藥物研發(fā)中的知識(shí)產(chǎn)權(quán)與專利 427
13.1 專利保護(hù)的主體 428
13.2 固有屬性與專利性 431
13.3 新穎性與現(xiàn)有技術(shù) 432
13.4 創(chuàng)新性與現(xiàn)有技術(shù) 433
13.5 發(fā)明權(quán) 435
13.6 轉(zhuǎn)讓與所有權(quán) 437
13.7 專利與專利申請(qǐng)的分類 438
13.8 重疊專利的影響 439
13.9 專利申請(qǐng) 439
13.10 專利申請(qǐng)的內(nèi)容 442
13.11 小結(jié) 445
參考文獻(xiàn) 446
第14章 藥物研發(fā)中的案例研究 447
14.1 達(dá)菲（奧司他韋）：從作用機(jī)制到上市藥物 447
14.2 組蛋白去乙酰化酶抑制劑：通過(guò)結(jié)構(gòu)改造優(yōu)化理化性質(zhì) 451
14.3 HIV蛋白酶抑制劑：復(fù)雜化學(xué)結(jié)構(gòu)藥物的奇跡453
14.4 呋喃妥因：一個(gè)令人驚奇的成功藥物 456
14.5 特非那定vs非索非那定：代謝安全性問(wèn)題 458
14.6 氯雷他定vs地氯雷他定：藥代動(dòng)力學(xué)問(wèn)題 460
14.7 MPTP：瓶子里的帕金森病 461
14.8 安非他酮和哌甲酯：改變劑型以提高療效 463
14.9 環(huán)氧合酶-2的選擇性抑制：不恰當(dāng)文字表述的影響 466
14.10 耐抗生素細(xì)菌和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的開(kāi)發(fā) 467
14.11 分子病理協(xié)會(huì)vs米利亞德基因公司：基因?qū)＠挠行?469
14.12 小結(jié) 471
參考文獻(xiàn) 472
附錄 參考答案 479
索引 497