過程分析技術在生物制藥工藝開發(fā)與生產(chǎn)中的應用

生物制藥過程分析技術介紹/001
1概述001
2書的結(jié)構(gòu)概述002
3PAT在生物制藥生產(chǎn)中的應用概況003
4PAT概述005
5PAT在生物制藥生產(chǎn)中獨有的困難007
6與QbD有關的PAT監(jiān)管問題008
7從工業(yè)角度看待對PAT的需求和未來009
8結(jié)論010
參考文獻011

1生物加工過程分析技術中的科學和監(jiān)管法規(guī)概述/012
1.1概述012
1.2PAT在生物過程中的應用概述013
1.2.1PAT在原料藥生產(chǎn)中的應用014
1.2.2生物技術藥品生產(chǎn)中的應用015
1.3PAT在生物過程中的監(jiān)管016
1.4小結(jié)017
參考文獻017

2生物制造中過程分析技術與先進控制集成的戰(zhàn)略遠景/019
2.1概述019
2.2背景020
2.2.1生物制藥產(chǎn)業(yè)中的質(zhì)量020
2.2.2目前生物制藥行業(yè)的質(zhì)量控制方法和過程分析技術的局限性020
2.3PAT實現(xiàn)案例023
2.4生物制藥生產(chǎn)策略024
2.4.1過程和數(shù)據(jù)采集024
2.4.2信息處理025
2.4.3過程/產(chǎn)品質(zhì)量控制026
2.4.4過程監(jiān)控與改進027
2.5PAT實例：mAb生產(chǎn)過程中的糖基化在線控制027
2.5.1過程和數(shù)據(jù)采集028
2.5.2信息處理029
2.5.3過程/產(chǎn)品質(zhì)量控制031
2.6結(jié)論033
參考文獻034

3生物制藥過程工藝開發(fā)中的多變量技術/036
3.1概述036
3.2實驗設計結(jié)果的統(tǒng)計處理037
3.3故障檢測和識別038
3.3.1PCA建模方法039
3.3.2批次間比較039
3.4工藝開發(fā)環(huán)境中的預測性監(jiān)測041
3.4.1PLS技術041
3.4.2光譜技術042
3.5PAT應用043
3.6過程表征和技術轉(zhuǎn)移的未來045
參考文獻045

4間歇過程的分析、檢測、控制和優(yōu)化：多變量動態(tài)數(shù)據(jù)建模/049
4.1概述049
4.2連續(xù)和間歇處理過程中數(shù)據(jù)的特點051
4.2.1軌跡051
4.2.2數(shù)據(jù)匯總052
4.2.3與批處理過程相關的其他數(shù)據(jù)052
4.3潛變量建模(雙向矩陣)052
4.3.1主成分分析(PCA)053
4.3.2偏最小二乘法(PLS)053
4.3.3利用潛變量法進行歷史數(shù)據(jù)分析和故障排除054
4.3.4利用潛變量法進行統(tǒng)計過程控制055
4.4間歇處理軌跡數(shù)據(jù)的潛變量建模058
4.4.1建模批量數(shù)據(jù)：展開的含義059
4.4.2間歇過程軌跡歷史數(shù)據(jù)庫的分析061
4.5多變量間歇統(tǒng)計過程控制063
4.6間歇過程軌跡同步/校準065
4.7中心化和定標數(shù)據(jù)066
4.8多級操作-多塊分析067
4.9經(jīng)驗間歇建模的注意事項069
4.9.1可觀察性069
4.9.2為間歇過程監(jiān)控和分析選擇MPCA或MPLS069
4.9.3利用理論和過程相關的知識070
4.10過程控制實現(xiàn)理想的產(chǎn)品質(zhì)量071
4.10.1過程條件的前饋評估071
4.10.2終點測定072
4.10.3過程變量的多變量操作072
4.10.4設置原材料多變量規(guī)格，作為一種質(zhì)量控制方法073
4.11潛變量方法用于優(yōu)化073
4.11.1開發(fā)因果信息數(shù)據(jù)庫073
4.11.2產(chǎn)品設計074
4.12場地轉(zhuǎn)移和按比例放大074
參考文獻075

5生物制藥中的多變量數(shù)據(jù)分析/079
5.1概述079
5.2多變量數(shù)據(jù)建?；A080
5.2.1多變量建模基礎知識080
5.2.2訓練集和測試集081
5.2.3數(shù)據(jù)的驗證和預處理081
5.2.4模型建立082
5.2.5穩(wěn)健性測試083
5.2.6模型維護083
5.2.7數(shù)據(jù)可視化和多變量圖084
5.2.8建模文檔085
5.3MVDA在研發(fā)和生產(chǎn)階段的應用085
5.3.1PCA用于過程監(jiān)測和控制085
5.3.2多變量統(tǒng)計過程控制：間歇086
5.3.3對信號的響應087
5.3.4放大驗證與設計空間應用087
5.3.5原材料分析089
5.4結(jié)論090
參考文獻091

6重組蛋白細胞培養(yǎng)過程中過程分析技術的進展和應用/092
6.1PAT和重組蛋白生產(chǎn)過程092
6.2PAT工具在重組蛋白細胞培養(yǎng)過程中面臨的挑戰(zhàn)096
6.2.1生物反應器上的在線傳感器096
6.2.2自動化和機器人103
6.2.3知識管理工具：建模103
6.2.4PAT展望104
6.3PAT在重組蛋白細胞培養(yǎng)生產(chǎn)過程中的應用105
6.3.1控制養(yǎng)分的連續(xù)進料：CHO細胞培養(yǎng)過程105
6.3.2控制連續(xù)葡萄糖進料：在大腸桿菌發(fā)酵過程中的應用110
6.3.3細胞培養(yǎng)液中通過維持DO控制防止抗體還原112
6.4結(jié)論114
參考文獻114

7過程分析技術用于原材料/122
7.1概述122
7.2實例124
7.2.1例1酵母抽提物質(zhì)量及其對發(fā)酵過程的影響124
7.2.2例2原材料對微粉化過程設計空間的影響129
7.3結(jié)論133
參考文獻133

8生物加工系統(tǒng)清洗增強驗證中的過程分析技術/134
8.1概述134
8.2生物工藝設備系統(tǒng)清洗機制134
8.3清洗效率監(jiān)測方法135
8.3.1傳統(tǒng)的監(jiān)測方法135
8.3.2PAT的監(jiān)測方法135
8.4監(jiān)測和確認設備系統(tǒng)清洗的PAT應用136
8.4.1監(jiān)測系統(tǒng)清洗的在線TOC分析137
8.5監(jiān)測和確認色譜柱清洗的PAT應用140
8.5.1作為PAT前置評價標準的色譜柱完整性測試142
8.5.2作為PAT前置評價標準的色譜柱壓降144
8.5.3作為PAT關鍵質(zhì)量屬性和前置評價標準的產(chǎn)物峰的HETP146
8.5.4作為PAT關鍵質(zhì)量屬性的產(chǎn)物峰的不對稱因子147
8.5.5作為PAT提前評價標準的產(chǎn)物峰保留體積148
8.6色譜柱清洗PAT總結(jié)149
8.7結(jié)論性點評149
參考文獻150

9用于細胞培養(yǎng)過程的多路近紅外光譜技術/153
9.1細胞培養(yǎng)系統(tǒng)的特性153
9.2動物細胞培養(yǎng)的反應器技術154
9.2.1異位與原位155
9.2.2我們對什么檢測方法感興趣？156
9.2.3注意事項156
9.3多通道系統(tǒng)157
9.3.1引入“變異性”159
9.3.2光譜儀的類型161
9.3.3數(shù)據(jù)管理163
9.4結(jié)論163
參考文獻164

10用于生物分離單元操作的過程分析技術/166
10.1概述166
10.2PAT在制藥行業(yè)中的應用167
10.3PAT的定義168
10.3.1設計169
10.3.2分析170
10.3.3控制171
10.4生物分離單元操作中PAT的應用171
10.4.1離心172
10.4.2絮凝172
10.4.3萃取173
10.4.4沉淀174
10.4.5過濾175
10.4.6復性177
10.4.7色譜分離178
10.5結(jié)論179
參考文獻180

11用于生物燃料生產(chǎn)的過程分析技術/185
11.1生物燃料的技術和用途185
11.2用于運輸部門的生物燃料186
11.2.1生物乙醇186
11.2.2植物油187
11.2.3生物柴油189
11.3生物燃料中的PAT191
11.3.1概述191
11.3.2近紅外光譜192
11.3.3案例研究——生物柴油生產(chǎn)中的PAT192
11.4結(jié)論200
參考文獻201

12微型生物反應器在新型生物工藝開發(fā)和生產(chǎn)中的應用/204
12.1概述204
12.2挑戰(zhàn)一：微型生物反應器中的受控細胞培養(yǎng)205
12.3挑戰(zhàn)二：為高通量增加自動化209
12.4挑戰(zhàn)三：評估模型和解釋數(shù)據(jù)211
12.5挑戰(zhàn)四：完整解決方案的集成213
12.6應用和下一步工作216
參考文獻217

13過程分析技術在凍干工藝參數(shù)實時監(jiān)控中的應用/219
13.1概述219
13.2冰凍干燥的因變量/關鍵工藝參數(shù)220
13.2.1過冷度220
13.2.2產(chǎn)品溫度221
13.2.3升華速率221
13.2.4初級干燥終點的確定221
13.3PAT用于監(jiān)測與控制冷凍干燥工藝221
13.4單瓶法222
13.4.1熱電偶式溫度計223
13.4.2紅外光譜法223
13.4.3微量天平技術224
13.4.4無線遠程溫度監(jiān)控系統(tǒng)224
13.5整批PAT方法224
13.5.1Pirani真空計數(shù)據(jù)225
13.5.2壓力式溫度計測量225
13.5.3露點監(jiān)測226
13.5.4氣體等離子體光譜法(lyotrack)227
13.5.5殘余氣體分析儀(質(zhì)譜儀)227
13.5.6可調(diào)諧二極管激光吸收光譜法(TDLAS)227
13.5.7TDLAS測定蒸汽質(zhì)量流量228
13.5.8設備需求230
13.5.9傳感器驗證231
13.5.10傳感器的應用234
13.5.11冷凍干燥機OQ234
13.5.12初級與次級干燥終點的判定235
13.5.13凍干瓶傳熱系數(shù)與產(chǎn)品溫度的測定236
13.5.14TDLAS總結(jié)239
13.6PAT總結(jié)240
參考文獻240

14過程分析技術在卓越運營中的作用/243
14.1概述243
14.2卓越運營和PAT243
14.3即時系統(tǒng)(JIT)244
14.4全面質(zhì)量管理(TQM)247
14.5全面生產(chǎn)維護(TPM)248
14.6基本要素：標準化和可視化管理249
14.7總結(jié)249
參考文獻250

15生物制藥過程分析技術的現(xiàn)狀、總結(jié)和展望/252
15.1概述252
15.2現(xiàn)狀：缺乏主動性，洞察或只是慣性？252
15.3QbD與PAT253
15.4小分子生物技術253
15.5實際案例和機制理解253
15.6組織成熟度254
15.7制造成本和質(zhì)量的價值255
15.8前景255
參考文獻257

縮略語表/258